經(jīng)濟(jì)觀察報(bào) 記者 瞿依賢 3月21日，恒瑞醫(yī)藥（600276.SH）發(fā)布公告稱(chēng)，其近日收到美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（下稱(chēng)“FDA”）關(guān)于“雙艾”療法上市申請(qǐng)的完整回復(fù)信，F(xiàn)DA在回復(fù)信中表示，相關(guān)生產(chǎn)場(chǎng)地檢查需進(jìn)一步提交答復(fù)，但FDA并未在回復(fù)信中說(shuō)明具體原因。

完整回復(fù)信是FDA的一種監(jiān)管行為，實(shí)際上是一封拒信。發(fā)出完整回復(fù)信意味著FDA已經(jīng)完成審查，但現(xiàn)有的申請(qǐng)不滿(mǎn)足批準(zhǔn)要求。但完整回復(fù)信也不代表完全拒絕，一般情況下，F(xiàn)DA會(huì)在完整回復(fù)信中詳細(xì)說(shuō)明可能存有的缺陷和風(fēng)險(xiǎn)，并提出建議方案，如果企業(yè)能在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成更改，并不影響藥物最終的獲批。

這不是“雙艾”療法第一次收到FDA的完整回復(fù)信。

對(duì)于二次收到完整回復(fù)信，恒瑞醫(yī)藥稱(chēng)，相關(guān)生產(chǎn)場(chǎng)地在2025年1月再次接受FDA檢查，F(xiàn)DA核實(shí)2024年完整回復(fù)信中涉及的問(wèn)題都已經(jīng)整改完畢，僅提出了3個(gè)新的改進(jìn)要求，恒瑞醫(yī)藥在規(guī)定時(shí)間內(nèi)已對(duì)相關(guān)問(wèn)題進(jìn)行了積極回復(fù)，并一直與FDA保持密切溝通。

恒瑞醫(yī)藥表示，其將在確認(rèn)具體原因后盡快采取措施并重新提交申請(qǐng)，以期能夠獲得批準(zhǔn)。

前述完整回復(fù)信涉及的上市申請(qǐng)是，恒瑞醫(yī)藥的PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼，用于不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌患者的一線(xiàn)治療。這兩款藥物的中文商品名稱(chēng)都有艾字，所以恒瑞醫(yī)藥稱(chēng)其為“雙艾”組合療法。因?yàn)楦伟┗颊呷后w大，且申請(qǐng)上市的是一線(xiàn)治療方案，所以推動(dòng)“雙艾”組合療法在美國(guó)上市是恒瑞醫(yī)藥的工作重點(diǎn)。

2023年1月，“雙艾”組合療法的上述適應(yīng)證在中國(guó)獲批。2023年10月，恒瑞醫(yī)藥把“雙艾”組合療法許可給韓國(guó)上市公司HLB的美國(guó)子公司Elevar Therapeutics，后者獲得“雙艾”組合療法用于治療肝癌適應(yīng)證除大中華區(qū)和韓國(guó)以外的全球范圍內(nèi)開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。

2024年5月，恒瑞醫(yī)藥第一次收到該上市申請(qǐng)的完整回復(fù)信，F(xiàn)DA在回復(fù)信中表示，由于生產(chǎn)場(chǎng)地檢查缺陷和部分國(guó)家的旅行限制導(dǎo)致無(wú)法全部完成該項(xiàng)目必需的生物學(xué)研究監(jiān)測(cè)計(jì)劃（BIMO）臨床檢查，該申請(qǐng)無(wú)法在規(guī)定審查時(shí)間內(nèi)得到批準(zhǔn)。

HLB董事長(zhǎng)2024年5月在其公司的官方社交媒體上表示，他當(dāng)天收到了FDA的完整回復(fù)信。他將FDA的拒絕歸因于PD-1卡瑞利珠單抗的問(wèn)題，他表示FDA沒(méi)有提到任何阿帕替尼的問(wèn)題。

根據(jù)HLB董事長(zhǎng)所述，去年的第一封完整回復(fù)信主要強(qiáng)調(diào)了兩項(xiàng)內(nèi)容：CMC審查有缺陷；由于旅行限制問(wèn)題，F(xiàn)DA無(wú)法對(duì)俄羅斯和烏克蘭的臨床試驗(yàn)中心進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審查，這些試驗(yàn)是為了驗(yàn)證更多人種的有效性。

CMC是Chemistry Manufacturing&Controls的簡(jiǎn)稱(chēng)，中文直譯是化學(xué)成分、生產(chǎn)與控制。在恒瑞醫(yī)藥去年的公告中，生產(chǎn)場(chǎng)地檢查有缺陷，F(xiàn)DA需要評(píng)估其關(guān)于缺陷的答復(fù)。在HLB董事長(zhǎng)的表述中，F(xiàn)DA不滿(mǎn)意恒瑞醫(yī)藥對(duì)制造過(guò)程中有缺陷的答復(fù)。他表示恒瑞醫(yī)藥需要解決一些問(wèn)題。

2024年10月，恒瑞醫(yī)藥表示已重新向FDA提交“雙艾”療法的上述上市申請(qǐng)，并獲受理。但是不到半年，恒瑞醫(yī)藥再次收到了FDA的完整回復(fù)信。

經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)梳理發(fā)現(xiàn)，2022年，君實(shí)生物（688180.SH/01877.HK）的PD-1特瑞普利單抗、和黃醫(yī)藥（00013.HK）的索凡替尼都收到過(guò)FDA的完整回復(fù)信，但嚴(yán)重程度不同。

關(guān)于特瑞普利單抗治療鼻咽癌的生物制品許可申請(qǐng)，F(xiàn)DA當(dāng)時(shí)要求進(jìn)行一項(xiàng)質(zhì)控流程變更。君實(shí)生物變更后重新提交了上市申請(qǐng)。后來(lái)，這款藥物的這項(xiàng)適應(yīng)證在2023年10月獲得了FDA的批準(zhǔn)。

關(guān)于索凡替尼用于治療胰腺和非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的上市申請(qǐng)，F(xiàn)DA當(dāng)時(shí)認(rèn)為，基于兩項(xiàng)成功的中國(guó)III期研究以及一項(xiàng)美國(guó)橋接研究的數(shù)據(jù)包，尚不足以支持藥品在美國(guó)獲批，需要納入更多代表美國(guó)患者人群的國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)（MRCT）來(lái)支持美國(guó)獲批。但重新做臨床試驗(yàn)的周期長(zhǎng)、成本高，索凡替尼闖關(guān)FDA之路被擱置。